Disfunção Mitocondrial na Doença de Parkinson e Depressão

 RESUMO

 

A doença de Parkinson (DP) foi originalmente descrita pelo médico britânico, James Parkinson em 1817.

Do ponto de vista epidemiológico, estima-se que cerca de 1 a cada 250 indivíduos com mais de 40 anos e 1 a cada 100 com mais de 65 anos sofrem com a doença de Parkinson. A prevalência mundial é que essa doença acometa 4 milhões de indivíduos. A DP é observada em todos os países, grupos étnicos e classes sociais econômicas. Acredita-se que com o fenômeno de envelhecimento da população global, as estatísticas se modifiquem em breve, podendo o número de pessoas afetadas triplicar, nos próximos 50 anos.

A DP é uma enfermidade neurodegenerativa progressiva. Embora, a causa não seja conhecida, sabe-se que a alteração prevalecente é a perda dos neurônios dopaminérgicos na pars compacta da substância negra – onde está localizada a melanina e em outras regiões do cérebro. Elementos ambientais e genéticos também são considerados importantes no diagnóstico da DP.

Clinicamente, torna-se evidente quando a perda neuronal dopaminérgica ultrapassa cerca de 70 a 80% do total. Destacam-se, ainda, tremor, rigidez, bradicinesia e instabilidade postural, dificuldades na fala e na deglutição. Além destes sintomas, outras manifestações evoluem ao longo da DP como transtornos neuropsiquiátricos (ex. depressão), disfunção autonômica (hipotensão postural, alterações esfincterianas, impotência) e sintomas sensitivos, como dor. Quanto aos transtornos neuropsiquiátricos mais frequentes pode-se assinalar a depressão; comprometimento cognitivo que pode evoluir para a demência; sintomas psicóticos geralmente associados ao uso da medicação antiparkinsoniana; alterações do sono; sintomas de ansiedade e crises de pânico; além de quadro confusional do tipo delirium. Por um lado, essas alterações associam-se à natureza degenerativa do Parkinson e, por outro, podem relacionar-se com o grau de perda da autonomia que o paciente sofre ao longo da evolução da doença.

Avanços da Neurologia trouxeram novos conhecimentos a respeito dos mecanismos fisiopatológicos. A disfunção mitocondrial, estresse oxidativo e degradação de proteínas fazem parte dos processos celulares correlacionados com a degeneração dos neurônios dopaminérgicos.  Experimentos com toxinas que inibem a função mitocondrial permitiram a primeira análise sobre a existência de uma disfunção mitocondrial na DP. Os genes mutantes relacionados à Doença de Parkinson acarretam mudança na estrutura ou função de proteínas que estão direta ou indiretamente ligadas o à função mitocondrial ou estresse oxidativo.

 

SUMÁRIO

 

 

INTRODUÇÃO

 

1.      MPTP E ESTRESSE OXIDATIVO NA DOENÇA DE PARKINSON

 

2.      DEFICIÊNCIA NA CADEIA RESPIRATÓRIA MITOCONDRIAL E DOENÇA DE PARKINSON

 

3.      DISFUNÇÃO MITOCONDRIAL NA DOENÇA DE PARKINSON

 

4.      DEPRESSÃO NA DOENÇA DE PARKINSON: CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS E ETIOPATOGENIA

 

5.      CONCLUSÃO

 

 

INTRODUÇÃO

 

A Doença de Parkinson é uma doença neurodegenerativa comum associada com tremores, bradicinesia, rigidez e perda dos reflexos posturais. A alteração patológica predominante é a perda dos neurônios dopaminérgicos na substância negra pars compacta. Muitos fatores foram implicados na sua patogênese tais como: predisposição genética, aumento da deposição de ferro na substância negra, à excitotoxicidade por disfunção mitocondrial crônica e estresse oxidativo devido a dois fatores, o aumento da atividade da enzima monoaminooxidase (MAO) e à inibição da cadeia respiratória.

Estudos atuais mostram que a Doença de Parkinson está se tornando cada vez mais frequente nas pessoas idosas devido ao aumento da sobrevida da população. Sabe-se que com o passar dos anos acontece um declínio progressivo da função das células, coincidindo com o declínio progressivo da função mitocondrial.

Sabemos que as células devem continuamente produzir energia: ATP (trifosfato de adenosina), para manterem as suas funções. Sem energia as células não conseguem sintetizar hormônios, enzimas e neurotransmissores como a dopamina, a noradrenalina, a serotonina e a acetilcolina.

As duas vias principais de geração de ATP são a glicólise anaeróbia (citoplasma) e a fosforilação oxidativa (mitocôndria). As mitocôndrias são as organelas que produzem a maior parte do ATP necessário para a função normal e a sobrevivência dos neurônios.

A terapêutica definitiva para a doença de Parkinson, até o momento não foi descoberta, entretanto, muitos estudos tem sido elaborados nos últimos anos sobre a neuroproteção e cada vez mais se conhece importantes elementos da fisiopatologia desta doença, que vão apontando para um defeito quase que sistemático da fosforilação oxidativa, ou seja, a disfunção mitocondrial.

 

1.      MPTP E ESTRESSE OXIDATIVO NA DOENÇA DE PARKINSON

 

O MPTP, 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina, é um composto altamente lipofílico, e sua administração sistêmica cruza facilmente a barreira hematoencefálica, ganhando rapidamente acesso ao SNC. O MPTP é uma pré-toxina, convertida pela monoaminooxidase tipo B (MAO-B), dentro das células da glia e dos neurônios serotoninérgicos, em diidropiridínio (MPDP+), o qual é posteriormente metabolizado para o metabólico ativo 1-metil-4-fenilpiridínio (MPP+). Como o MPP+ é uma molécula polarizada, não pode entrar livremente no espaço intracelular; porém, pelo sistema de recaptação de dopamina, é transportado para células dopaminérgicas, onde se acumula na mitocôndria. Estando na mitocôndria, o MPP+ bloqueia a respiração mitocondrial ao ligar-se a uma enzima do complexo I da cadeia de transporte de elétrons (NADH: ubiquinona redutase). A falha no processo de produção de energia (ATP) resulta na morte celular.

As EROs (espécies reativas de oxigênio) formam-se continuamente no organismo, como subprodutos de numerosas reações bioquímicas. O excesso da produção de EROs pode danificar diferentes macromoléculas, tais como proteínas, ácidos nucleicos e lipídeos de membrana, levando à degeneração celular.

O cérebro parece ser mais suscetível ao estresse oxidativo do que outros órgãos.

Os neurônios dopaminérgicos da SNc (substância negra pars compacta) são particularmente vulneráveis a tal dano, devido à formação de EROs durante o metabolismo da dopamina. A oxidação não enzimática da dopamina leva à formação de EROs, tais como o peróxido de hidrogênio (H2O2). Enzimaticamente, tanto a síntese da dopamina pela tirosina hidroxilase como seu catabolismo pela monoaminooxidase (MAO) podem também levar à produção de H2O2. A presença de elevados níveis de ferro na SNc catalisa a reação de Fenton (mistura de Ferro e Peróxido de Hidrogênio), pela qual o H2O2 dá origem à formação de uma espécie altamente reativa, o radical hidroxila, OH. Os radicais OH, por sua vez, iniciam a peroxidação lipídica e a morte celular. O excesso de ferro tem sido implicado na indução da citotoxicidade durante a Doença de Parkinson pela acumulação de radicais OH.

 

2.      DEFICIÊNCIA NA CADEIA RESPIRATÓRIA MITOCONDRIAL E DOENÇA DE PARKINSON

 

Estudos de 1989 mostraram que na Doença de Parkinson existe uma deficiência do complexo I da cadeia respiratória limitada à substância negra, e essas pesquisas focaram a atenção para o papel da mitocôndria na etiologia e na patogenia desta doença. É comum se encontrar uma redução no complexo I dos neurônios dopaminérgicos na substância negra. Curiosamente é interessante saber que apenas 5% dos neurônios dessa região são dopaminérgicos e que eles são altamente dependentes do metabolismo aeróbio o que faz essas células serem particularmente vulneráveis à disfunção mitocondrial. Em 1998, Schapira, relata que as mutações do DNA mitocondrial estão associadas com um grande espectro de doenças tais como, as miopatias, encefalopatias, cardiomiopatias, diabetes e lesões de orgãos com diminuição de visão, surdez, etc. A patogênese das mutações do DNA mitocondrial não é conhecida plenamente, porém sabe-se que ela sempre provoca o impedimento da fosforilação oxidativa. Existe uma íntima e recíproca relação entre a disfunção da fosforilação oxidativa e a geração de radicais livres, e há evidências de que exista estresse oxidativo com lesão de neurônios na Doença de Parkinson, Doença de Alzheimer, entre outras doenças neurodegenerativas, incluindo o envelhecimento. O impedimento da fosforilação oxidativa e a geração de radicais livres podem independentemente afetar o potencial transmembrana mitocondrial. A queda deste potencial é um evento precoce no caminho da morte celular programada: apoptose. Este evento é mais precoce que a própria fragmentação nuclear. É possível que a disfunção mitocondrial nas doenças neurodegenerativas facilite a apoptose dos neurônios e com o passar do tempo com a morte de cada vez maior número de células aconteça na doença, sendo que a sintomatologia vai depender do local preferencialmente atingido e geneticamente determinado, no caso do Parkinson a substância negra. Desta forma a mitocôndria apresenta-se como um importante alvo para futuras estratégias de tratamento ou neuroproteção com a finalidade de prevenir ou retardar a neurodegeneração.

3.      DISFUNÇÃO MITOCONDRIAL NA DOENÇA DE PARKINSON

Variados estudos apontam como mecanismos etiopatogênicos para a morte celular na Doença de Parkinson o estresse oxidativo e produção de radicais livres, disfunção mitocondrial, excitotoxicidade mediada por receptores de glutamato, inflamação, interação oligodendrocítica e fatores neurotróficos, o envolvimento do sistema ubiquitina-proteossomo, macroautofagia e apoptose.

A disfunção mitocondrial é uma característica proeminente de várias doenças neurodegenerativas. Uma compreensão mais profunda da natureza extremamente dinâmica das mitocôndrias, caracterizado por um delicado equilíbrio de fissão e fusão, ajudou a fertilizar uma recente onda de novos estudos demonstrando a dinâmica mitocondrial anormal em doenças neurodegenerativas.

Diversos e complexos fatores contribuem para o aparecimento da doença de Parkinson (DP), entretanto os recentes estudos demonstram um constante envolvimento mitocondrial. Existem duas condições interdependentes na DP: a disfunção mitocondrial cerebral e dano cerebral pelo estresse oxidativo mitocondrial. A disfunção mitocondrial e a atividade reduzida no complexo I são reconhecidas na substância negra e no córtex frontal de pacientes com DP. O mecanismo molecular envolvido na inativação do complexo I é provavelmente responsável por reações com radicais livres intermediários do processo de peroxidação lipídica e as reações de adução de aldeídos com aminas.

Foram descritos pelo menos 6 genes responsáveis pelo parkinsonismo familiar, muito embora menos de 10% de pacientes apresentem esta forma de DP. Os 6 genes descritos são SNCA – PARK1, UCHL-1 – PARK5 e LRRK2 – PARK8 que representam padrão de herança autossômica dominante e parkin PARK2, PINK1 PARK6 e DJ1-PARK7, de herança autossômica recessiva.

As mutações do gene parkin são comuns e correspondem a cerca de 50% dos casos de parkinsonismo autossômico recessivo, especialmente aqueles com início antes dos 21 anos de idade. Uma grande variedade de mutações foi descrita para este gene. A proteína codificada pelo gene parkin é normalmente encontrada nos corpos de Lewy de pacientes com DP na forma esporádica e familiar. As mutações que abolem a atividade da parkin parecem estar associadas à ausência de formação de corpos de Lewy. Entretanto, mutações em que apenas a atividade está reduzida, mas não abolida, os corpos de Lewy estão presentes. Estudos de biologia molecular demonstraram que a disfunção da proteína parkin interfere tanto no funcionamento do SUP (sistema ubiquitina-proteossoma) quanto no metabolismo energético mitocondrial, os quais, quando modificados, podem promover o desenvolvimento de parkinsonismo.

O gene PINK1 codifica uma proteína ácida de 581 aminoácidos e atua como uma quinase mitocondrial. Mutações desse gene causam uma forma de parkinsonismo familiar autossômico recessivo. A PINK1 pode desempenhar um papel de proteção celular em situações de estresse que afetam o potencial de membrana mitocondrial. Uma vez que a maior parte das mutações neste gene acomete o domínio quinase, é possível que a fosforilação anormal das proteínas-alvo da PINK1 represente o mecanismo patogênico, causando uma resposta anormal ao estresse oxidativo e de neurodegeneração.

Conhecendo-se cada vez mais detalhadamente as vias patogênicas, instrumentos terapêuticos mais eficazes para combater os sintomas do parkinsonismo podem ser elaborados, tanto quanto mecanismos de neuroproteção.

 

4.      DEPRESSÃO NA DOENÇA DE PARKINSON: CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS E ETIOPATOGENIA

 

Diversos estudos apontam para uma prevalência da depressão na doença de Parkinson em torno de 40%. Segundo Zesiewicz et al., além do sofrimento psíquico próprio da depressão, como tristeza, anedonia (perda da capacidade de sentir prazer, observada em estados de grave depressão) e baixa autoestima, entre outros, os sintomas depressivos na doença de Parkinson podem vir mesclados com os sintomas próprios dessa doença comumente.caracterizada por lentificação psicomotora, acinesia (perda parcial ou total dos movimentos), diminuição da mímica na expressão facial, postura com inclinação anterógrada e cabeça baixa, dificultando o diagnóstico do quadro afetivo.

Características clínicas da depressão na DP

1)      Humor deprimido

2)      Labilidade emocional (Distúrbio psíquico no qual se manifesta instabilidade emocional, com o desencadear de emoções e arroubos ger. incontrolados em suas exteriorizações, na forma de riso ou choro)

3)      Sentimento de culpa e de perda da autoestima

4)      Pensamentos recorrentes de morte e suicídio

5)      Diminuição do prazer nas atividades cotidianas

6)      Inapetência

7)      Distúrbios do sono

8)      Indecisão

9)      Fadiga, diminuição da energia e desânimo

10)  Apatia e declínio da espontaneidade

11)  Lentificação motora

12)  Hipomimia (diminuição da expressão ou ausência do mimetismo, tanto nos gestos quanto nos movimentos) facial

13)  Postura com inclinação anterógrada

14)  Dificuldade de funções executivas (atenção concentrada e planejamento)

15)  Dificuldade de memória

 

Para Starkstein et al., a depressão é mais frequente e com maior nível de gravidade naqueles pacientes com início precoce da DP, ou seja, antes dos 55 anos de idade. Também tem sido demonstrada correlação entre gravidade da depressão e níveis elevados de incapacidade física e de comprometimento das atividades da vida diária em pacientes com a doença. Se de um lado a DP pode constituir-se em fator desencadeante de depressão, por outro, esta pode exercer repercussão negativa na DP, ao agravar a qualidade de vida do paciente.

Muitos estudos demonstram a relação da DP e a depressão sugerindo a questão se é um processo “reativo” àquela ou se ela é um fenômeno inerente àquela doença. De um lado, admite-se que a depressão contenha um componente “reativo” na medida em que ela configura o sentimento de perda progressiva da mobilidade física e do autocontrole psicomotor. Esse processo representa uma trajetória à dependência física e à perda da autonomia pessoal – fenômenos associados a intenso sofrimento psíquico. Por outro lado, a depressão constitui, também, um componente inerente à DP. Na DP há diminuição da inervação dopaminérgica para o sistema límbico, com desregulação da atividade emocional. Também ocorre redução da atividade noradrenérgica por degeneração do locus coeruleus e diminuição das projeções deste para o córtex frontal, agravando as alterações do estado de ânimo. Além disso, há redução da atividade serotoninérgica pela atrofia neuronal dos núcleos da rafe. Verificou-se, ainda, que na DP há diminuição, no liquor, do ácido 5-hidroxindolacético (metabólito da serotonina), sugerindo aumento do risco de depressão. Outro aspecto diz respeito ao fato da levodopa, utilizada no tratamento da DP, atuar sobre a neuro-hipófise, determinando redução do fator liberador da tireotrofina, resultando em diminuição do hormônio estimulante da tireoide (TSH) e redução do hormônio tetraiodotironina livre (T4L). Esse mecanismo conduz a um hipotireoidismo secundário à levodopa, contribuindo para elevar o risco de depressão.

 

Tratamento da depressão na DP

 

O tratamento da depressão na DP deve pautar-se por um sistema integrado de intervenções com o envolvimento do paciente, cuidadores e familiares, abordagem psicológica e intervenções psiquiátrica, além da interação permanente com as condutas neurológicas pertinentes à condição clínica.

 

Intervenção não farmacológica

 

A intervenção não farmacológica abrange a interação de diferentes profissionais preocupados com a preservação da qualidade de vida do paciente. As estratégias básicas consistem na orientação do paciente quanto à adesão ao tratamento, orientação de familiares e cuidadores sobre a necessidade de apoio à ação multiprofissional, e psicoterapia voltada para a implementação da autoestima e integração social. São benéficas, ainda, a fisioterapia e atividade física para a manutenção das funções motoras e das capacidades funcionais, a terapia ocupacional visando melhorar o desempenho psicomotor, a integração social e a autoestima, e a fonoaudiologia direcionada para a manutenção da linguagem e da comunicação interpessoal.

Intervenção farmacológica

 

Embora haja relato de agravamento dos sintomas parkinsonianos, principalmente tremores, com inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), esses psicofármacos têm sido considerados seguros no tratamento da depressão na DP. Um quadro geralmente temido consiste na precipitação da síndrome serotoninérgica devido à interação entre ISRS e selegilina, um potente inibidor seletivo irreversível da monoaminoxidase-B (MAO-B), utilizado como potencializador da levodopa.

A escolha do antidepressivo, como a de outro psicofármaco, é uma decisão que deve ser tomada de acordo com as peculiaridades de cada caso, do padrão de sintomas físicos associados à DP, das medicações antiparkinsonianas em uso, e do perfil de efeitos adversos e potencial de interações medicamentosas. Eventualmente, o clínico pode prescrever um antidepressivo que, além de sua ação para a depressão, produza efeitos adversos desejáveis.

 

CONCLUSÃO

 

A doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa progressiva caracterizada pela degeneração seletiva e progressiva dos neurônios dopaminérgicos da substância negra. Embora a maioria dos casos seja esporádica algumas raras formas familiares da DP têm sido descritas. Diversas linhas de pesquisas indicam que a disfunção mitocondrial pode estar envolvida na etiologia da doença. Alguns genes foram encontrados e sustentam a hipótese de serem causadores do parkinsonismo familiar tendo sua associação à função mitocondrial e toxinas que inibem a cadeia respiratória mitocondrial causando a morte de células dopaminérgicas. Além disso, um maior número de neurônios dopaminérgicos da cadeia respiratória deficiente é encontrado em pacientes com DP do que em controles pareados por idade.

Os genes que afetam a função mitocondrial são estudados em animais. Os cérebros dos animais afetados revelaram consequências das espécies reativas de oxigênio (EROs) – quinonas, produtos de oxidação da dopamina, nitração de tirosina, peroxidação lipídica e adutos aldeído-amino. Esses genes são importantes para manter a integridade física e funcional da mitocôndria. Os efeitos cumulativos de disfunção mitocondrial, particularmente aquelas mediadas por EROs, em última análise, levam a pelo menos algumas das alterações clínicas e patológicas da DP.

Se as mitocôndrias são continuamente expostas a espécies reativas de oxigênio e acumulam o dano oxidativo mais rapidamente do que o resto da célula então, sugere-se que a doença de Parkinson esteja associada à disfunção mitocondrial. Uma vez que as mitocôndrias são organelas intracelulares importantes que regulam a sobrevivência e a morte celular, chegando-se ao esclarecimento da participação da disfunção mitocondrial e biogênese durante o processo da DP, poderia se fornecer estratégias de tratamento que possam intervir com sucesso na patogênese e retardar a progressão da doença.

Quanto ao diagnóstico de depressão nem sempre constitui tarefa fácil devido à sobreposição de sintomas depressivos e sintomas da psicomotricidade próprios da DP. É um fenômeno psicopatológico complexo, cujas manifestações clínicas relacionam-se com o grau de comprometimento degenerativo das estruturas cerebrais e com a perda progressiva da autonomia pessoal. Com a progressão da DP, a depressão também se agrava, evoluindo inclusive com declínio cognitivo, provavelmente devido à neurodegeneração de estruturas que processam os diferentes sistemas de neurotransmissores, em especial, das vias dopaminérgicas, serotoninérgicas e colinérgicas.

Logo, o tratamento eficaz da depressão requer diálogo constante entre os membros da equipe multiprofissional e a integração de intervenções psicofarmacológicas e não farmacológicas. A opção terapêutica de um medicamento deve basear-se no perfil de segurança em relação aos efeitos adversos e possuir baixo índice de interação medicamentosa. Sob esses aspectos, os ISRS são as drogas mais recomendadas, e os sintomas adversos necessitam ser rigorosamente monitorizados.

Sendo assim, as intervenções não farmacológicas e psicofarmacológicas constituem recursos imprescindíveis na abordagem dos quadros neuropsiquiátricos do paciente, com a finalidade de minimizar seu sofrimento e contribuir para a preservação, tanto quanto possível, de sua atividade mental e de sua autonomia pessoal.

 

 

Pesquisa sobre Disfunção Mitocondrial na Doença de Parkinson: Karla Behring Cardoso, Marlise Corradi Vianna, Vera Lucia Hernades de Oliveira, Estela da C. Machado Teixeira, Edila Cristina Barbosa Santos, Ana Carla Gonzaga de Oliveira e Thiago Barreto de Paula.

Complemento sobre Depressão na Doença de Parkinson: Karla Behring Cardoso.

 

 

 

 

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